ABSTRACT
Persistent symptoms and radiographic abnormalities suggestive of failed lung repair are among the most common symptoms in patients with COVID-19 after hospital discharge. In mechanically ventilated patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) secondary to SARS-CoV-2 pneumonia, low tidal volumes to reduce ventilator-induced lung injury necessarily elevate blood CO2 levels, often leading to hypercapnia. The role of hypercapnia on lung repair after injury is not completely understood. Here - using a mouse model of hypercapnia exposure, cell lineage tracing, spatial transcriptomics, and 3D cultures - we show that hypercapnia limits ß-catenin signaling in alveolar type II (AT2) cells, leading to their reduced proliferative capacity. Hypercapnia alters expression of major Wnts in PDGFRα+ fibroblasts from those maintaining AT2 progenitor activity toward those that antagonize ß-catenin signaling, thereby limiting progenitor function. Constitutive activation of ß-catenin signaling in AT2 cells or treatment of organoid cultures with recombinant WNT3A protein bypasses the inhibitory effects of hypercapnia. Inhibition of AT2 proliferation in patients with hypercapnia may contribute to impaired lung repair after injury, preventing sealing of the epithelial barrier and increasing lung flooding, ventilator dependency, and mortality.
Subject(s)
Hypercapnia , Wnt Signaling Pathway , Mice , beta Catenin/metabolism , Cell Proliferation , COVID-19/complications , Hypercapnia/metabolismABSTRACT
Influenza virus infection is characterized by symptoms ranging from mild congestion and body aches to severe pulmonary edema and respiratory failure. While the majority of those exposed have minor symptoms and recover with little morbidity, an estimated 500,000 people succumb to IAV-related complications each year worldwide. In these severe cases, an exaggerated inflammatory response, known as "cytokine storm", occurs which results in damage to the respiratory epithelial barrier and development of acute respiratory distress syndrome (ARDS). Data from retrospective human studies as well as experimental animal models of influenza virus infection highlight the fine line between an excessive and an inadequate immune response, where the host response must balance viral clearance with exuberant inflammation. Current pharmacological modulators of inflammation, including corticosteroids and statins, have not been successful in improving outcomes during influenza virus infection. We have reported that the amplitude of the inflammatory response is regulated by Linear Ubiquitin Assembly Complex (LUBAC) activity and that dampening of LUBAC activity is protective during severe influenza virus infection. Therapeutic modulation of LUBAC activity may be crucial to improve outcomes during severe influenza virus infection, as it functions as a molecular rheostat of the host response. Here we review the evidence for modulating inflammation to ameliorate influenza virus infection-induced lung injury, data on current anti-inflammatory strategies, and potential new avenues to target viral inflammation and improve outcomes.
La infección por el virus de la gripe se caracteriza por síntomas que van desde la congestión leve y los dolores corporales hasta el edema pulmonar grave y la insuficiencia respiratoria. Aunque que la mayoría de las personas expuestas presentan síntomas leves y se recuperan con poca morbilidad, se estima que cada año 500.000 personas en todo el mundo fallecen por las complicaciones relacionadas con esta infección. En estos casos graves, se produce una respuesta inflamatoria exagerada, conocida como «tormenta de citocinas¼, que causa daños en la barrera epitelial respiratoria y el desarrollo del síndrome de distrés respiratorio agudo. Los datos de estudios retrospectivos en humanos, así como de modelos animales experimentales de infección por el virus de la gripe, resaltan la delgada línea que existe entre una respuesta inmunitaria excesiva y una inadecuada, cuando la respuesta del huésped debe mantener el equilibrio entre el aclaramiento viral y la inflamación exagerada. Los moduladores farmacológicos de la inflamación actuales, incluidos los corticoides y las estatinas, no han tenido éxito a la hora de mejorar los resultados de la infección por el virus de la gripe. Hemos publicado que la amplitud de la respuesta inflamatoria está regulada por la actividad del complejo de ensamblaje de cadenas lineales de ubiquitina (LUBAC, por sus siglas en inglés) y que la atenuación de la actividad de LUBAC protege durante la infección grave por este virus. La modulación terapéutica de la actividad de LUBAC puede ser crucial para mejorar los resultados, ya que funciona como un reóstato molecular de la respuesta del huésped. Aquí revisamos la evidencia al respecto de la modulación de la inflamación para mejorar el daño pulmonar inducido por la infección por el virus de la gripe, los datos sobre las estrategias antiinflamatorias actuales y las posibles nuevas vías para tratar la inflamación viral y mejorar los resultados.
Subject(s)
Influenza A virus , Lung Injury , Animals , Humans , Immunity , Retrospective Studies , UbiquitinABSTRACT
Influenza virus infection is characterized by symptoms ranging from mild congestion and body aches to severe pulmonary edema and respiratory failure. While the majority of those exposed have minor symptoms and recover with little morbidity, an estimated 500,000 people succumb to IAV-related complications each year worldwide. In these severe cases, an exaggerated inflammatory response, known as "cytokine storm", occurs which results in damage to the respiratory epithelial barrier and development of acute respiratory distress syndrome (ARDS). Data from retrospective human studies as well as experimental animal models of influenza virus infection highlight the fine line between an excessive and an inadequate immune response, where the host response must balance viral clearance with exuberant inflammation. Current pharmacological modulators of inflammation, including corticosteroids and statins, have not been successful in improving outcomes during influenza virus infection. We have reported that the amplitude of the inflammatory response is regulated by Linear Ubiquitin Assembly Complex (LUBAC) activity and that dampening of LUBAC activity is protective during severe influenza virus infection. Therapeutic modulation of LUBAC activity may be crucial to improve outcomes during severe influenza virus infection, as it functions as a molecular rheostat of the host response. Here we review the evidence for modulating inflammation to ameliorate influenza virus infection-induced lung injury, data on current anti-inflammatory strategies, and potential new avenues to target viral inflammation and improve outcomes.
La infección por el virus de la gripe se caracteriza por síntomas que van desde la congestión leve y los dolores corporales hasta el edema pulmonar grave y la insuficiencia respiratoria. Aunque que la mayoría de las personas expuestas presentan síntomas leves y se recuperan con poca morbilidad, se estima que cada año 500.000 personas en todo el mundo fallecen por las complicaciones relacionadas con esta infección. En estos casos graves, se produce una respuesta inflamatoria exagerada, conocida como «tormenta de citocinas¼, que causa daños en la barrera epitelial respiratoria y el desarrollo del síndrome de distrés respiratorio agudo. Los datos de estudios retrospectivos en humanos, así como de modelos animales experimentales de infección por el virus de la gripe, resaltan la delgada línea que existe entre una respuesta inmunitaria excesiva y una inadecuada, cuando la respuesta del huésped debe mantener el equilibrio entre el aclaramiento viral y la inflamación exagerada. Los moduladores farmacológicos de la inflamación actuales, incluidos los corticoides y las estatinas, no han tenido éxito a la hora de mejorar los resultados de la infección por el virus de la gripe. Hemos publicado que la amplitud de la respuesta inflamatoria está regulada por la actividad del complejo de ensamblaje de cadenas lineales de ubiquitina (LUBAC, por sus siglas en inglés) y que la atenuación de la actividad de LUBAC protege durante la infección grave por este virus. La modulación terapéutica de la actividad de LUBAC puede ser crucial para mejorar los resultados, ya que funciona como un reóstato molecular de la respuesta del huésped. Aquí revisamos la evidencia al respecto de la modulación de la inflamación para mejorar el daño pulmonar inducido por la infección por el virus de la gripe, los datos sobre las estrategias antiinflamatorias actuales y las posibles nuevas vías para tratar la inflamación viral y mejorar los resultados.